Un ARN de transfert modifié rétablit la fonction des protéines dans des modèles de mucoviscidose

Un ARN de transfert modifié a rétabli la production de protéines complètes et fonctionnelles dans des modèles de laboratoire et précliniques de mucoviscidose, ouvrant une première piste pour traiter de nombreuses maladies héréditaires qui présentent le même type d’erreur génétique.

Des chercheurs de l’Université de Toronto se sont intéressés aux « mutations non-sens », qui introduisent des signaux d’arrêt prématurés dans les instructions génétiques. Les cellules produisent alors des protéines tronquées, voire aucune protéine. Ces mutations sont responsables d’environ 11 % des maladies génétiques héréditaires et se retrouvent dans des milliers d’affections, dont certaines maladies musculaires et neurologiques.

Plutôt que de concevoir un traitement distinct pour chaque gène touché, l’équipe a modifié un ARN de transfert, une molécule qui transporte normalement les acides aminés lors de la production des protéines. La version modifiée permet de franchir le signal d’arrêt erroné, insère le bon acide aminé et permet à la cellule d’achever la fabrication de la protéine. Une modification chimique a amélioré l’activité et la persistance de la molécule, tandis que des nanoparticules lipidiques adaptées l’ont acheminée dans les cellules.

Dans des cultures de cellules des voies respiratoires humaines portant deux mutations non-sens courantes de la mucoviscidose, les niveaux de protéines fonctionnelles se sont maintenus pendant plus de 40 jours. Dans des organoïdes tissulaires issus de patients et résistants aux traitements existants, l’association de cette approche fondée sur l’ARN avec un médicament classique contre la mucoviscidose a rétabli la production de protéines ainsi que le transport de l’eau et des sels.

Ces travaux ont été publiés dans Science, mais l’approche n’a pas encore été testée chez des patients. Les chercheurs adaptent désormais le mode d’administration à d’autres tissus et explorent une formulation stable pour nébulisation en vue d’une éventuelle administration par inhalation.