ARN de transferência modificado restaura a função das proteínas em modelos de fibrose quística

O ARN de transferência modificado restabeleceu a produção de proteínas completas e funcionais em modelos laboratoriais e pré-clínicos de fibrose quística, abrindo uma via inicial para o tratamento de muitas doenças hereditárias que partilham o mesmo tipo de erro genético.

Investigadores da Universidade de Toronto centraram-se nas «mutações sem sentido», que introduzem sinais prematuros de paragem nas instruções genéticas. As células passam então a produzir proteínas truncadas ou deixam de as produzir. Estas mutações são responsáveis por cerca de 11% das doenças genéticas hereditárias e ocorrem em milhares de patologias, incluindo algumas doenças musculares e neurológicas.

Em vez de desenvolver uma terapêutica distinta para cada gene afetado, a equipa modificou o ARN de transferência, uma molécula que normalmente transporta aminoácidos durante a produção de proteínas. A versão modificada ultrapassa o sinal de paragem incorreto, insere o aminoácido correto e permite à célula concluir a construção da proteína. Uma modificação química melhorou a atividade e a persistência da molécula, enquanto nanopartículas lipídicas adaptadas a transportaram para o interior das células.

Em culturas de células humanas das vias respiratórias com duas mutações sem sentido comuns na fibrose quística, os níveis de proteína funcional mantiveram-se durante mais de 40 dias. Em organoides de tecidos provenientes de doentes e resistentes ao tratamento existente, a combinação desta abordagem com ARN e um medicamento convencional para a fibrose quística restabeleceu a produção de proteínas e o movimento de água e sais.

O trabalho, publicado na Science, ainda não foi testado em doentes. Os investigadores estão agora a adaptar o sistema de administração a outros tecidos e a explorar uma formulação nebulizada estável para uma possível utilização futura por inalação.